干法制粒可壓性損失機制與條帶的表征

在最近的幾十年里，干法制粒在制藥行業的發展中日益受到關注。技術改進（控制輥輪間隙、壓制均勻的條帶、顆粒的性質、改進輥側的密封及抑制細顆粒）促進了干法制粒日益普及。干法制粒是一個連續的單元操作，可以將一批分批進行生產，并以各種工藝參數共同進行處理。就生產的簡單性而言，干法制粒（DG）處于粉末直壓（DC）和濕法制粒（WG）之間，比濕法制粒工藝更簡單且不需要干燥。

干法制粒使用輥壓（RC）將松散的粉末壓制成條帶，然后粉碎制粒，能克服流動性不好、物料分層、混合不均勻、物料遇水發粘等問題。干法制粒具有高效的處方開發能力，并通過調節壓輥的速度、間隙尺寸、送料速度、輥壓、篩孔目數等可以在不同尺寸之間靈活轉換。但干法制粒通常面臨著多次制粒時可壓性損失和從實驗室/小試規模放大到商業規模困難并且難以對條帶進行表征等挑戰，也有甚至被發補而對可壓性損失以及多次制粒對溶出曲線的影響進行研究。本文就干法制粒時可壓性損失機制和條帶表征進行討論。

可壓性損失機制

已有不少研究者對可壓性損失的機制進行了研究，干法制粒可壓性損失可以從粘結面積（bonding area，BA）和粘結強度（bonding strength，BS）兩方面解釋。BA和BS之間相互作用，決定了片劑的抗張強度。制得的顆粒有較大的BA和BS對于片劑而言是有利的。任何影響BA或BS的因素都會影響顆粒的粉體學性質而影響可成片性。

對于發生塑性形變的輔料，影響BA和BS的因素有潤滑劑、顆粒的尺寸、顆粒的硬度以及輔料的性質（粒度、外形、空間結構）等。通常潤滑劑加入方式為內加和外加，不同方式使物料具有不同的性質，這在考察工藝和處方設計時應給予充分考慮和評估。通常若非處理粉體時需要（如避免粘輥）加入潤滑劑，則不建議內加潤滑劑。與外加潤滑劑相比，內加潤滑劑對可壓性產生的不利影響更加明顯。

加入潤滑劑后的混合時間會影響可壓性，如加入硬脂酸鎂后混合時間過長會引起過混合現象，引起可壓性降低。一些潤滑劑可以顯著影響片劑的抗張強度，潤滑劑的不同晶型（如硬脂酸鎂的不同晶型）使其比表面積不同而表現出不同的潤滑效率，在不同程度上影響BS而影響可壓性。API的晶型、形態、批間PSD差異、表面粗糙程度等也會存在差異，在不同程度上影響可壓性。

對于脆性材料而言，輥壓制粒則不會顯著降低物料的可壓性，但顆粒的硬度仍然很重要，脆性物料如甘露醇、噴霧干燥的一水乳糖、無水磷酸氫鈣等。脆性材料在碾壓后制粒時更易形成新的斷面，而具有相當合適的BA，因此可壓性損失較低。脆性材料與塑性材料比值較高的處方進行干法制粒時可壓性損失速率也會降低。

干法制粒因設備使用時間長了旁路密封性不好導致漏粉較多或一次所制得的顆粒率不滿足流動性要求，而會進行多次制粒。制粒次數會影響粉體的可壓性損失，以MCC為模型，進行多次制粒，第一次輥壓引起MCC可壓性損失最高，并在后面的進一步輥壓中繼續降低，直到第5次輥壓時可壓性不再損失。當在生產上進行多次輥壓制粒時，二次輥壓乃至多次輥壓會使物料出現“加工硬化”，即在反復輥壓時出現半透明或類似微泛油光的條帶，這對可壓性是不利的，此時應該采取措施減輕“加工硬化”的現象，如降低輥壓、降低供料速度、或提高輥速等。

 

也有研究使用“孔隙率”的概念去表征干法制粒的顆粒或輥壓制得的條帶，研究發現孔隙率較高的顆粒在壓力作用下更易發生形變，這是因為高孔隙率的物料具有較大的BA。Herting和Kleinebudde研究了MCC和茶堿二元混合物干法制粒，二者粒徑不同，制備出不同孔隙率的條帶，加入潤滑劑在三種不同壓力下壓片。觀察到干法制粒可壓片性降低，其中孔隙率低的可壓片性損失較高。

 

事實上輥輪施加的壓力并不是干法制粒時的實際輥壓，實際輥壓也不易于精確控制。因此需要使用某些參數對條帶進行表征，如密度、孔隙率、機械強度等，以便在不同型號、不同品牌的設備上或生產設備上通過不同的參數實現干法制粒的重現性，解決放大時面臨的參數不一致的挑戰。影響干法制粒的因素見圖1。以下因素參數相同或不同，制備的條帶性質相同即可解決放大所面臨的挑戰。

 

條帶的表征

 

2.1脆性（ξ）

 

脆性（ξ）定義為脆性試驗中產生的細粉的分數，即脆碎度。計算公式如下：（Wb是樣品初始質量，Wa是脆性試驗后大塊的質量）。

 

使用脆碎度測定儀測定條帶的脆性，如圖2a所示，將條帶30g切成30mm×30mm見方的小快，如圖2b所示，但脆性測試轉數和轉速與脆碎度測定參數不同，脆性測試是以50rpm/min的速度轉500轉。測定后除去細粉，按照上式計算脆碎度。每批樣品重復測定三次，并計算均值與標準偏差。此法可針對某一品種的物料特性并根據后續的多批次數據制定相應的內控標準。

2.2條帶的密度

《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中將條帶的密度定為產出物料的關鍵質量屬性，風險評估為中度。測定多批條帶密度的分布范圍在0.942-1.285g/cc之間。但此書中未提及條帶的密度測定方式。條帶密度測定法見下文激光法測定孔隙率部分。條帶的密度測定的兩個參數-質量和體積，因條帶表面為花紋形式、薄厚分布不均等問題，若沒有先進的儀器則測定條帶密度相對困難。筆者曾采用阿基米德原理測定過條帶的密度，密度分布與《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中的條帶密度分布范圍相近。測定方法如下：

 

1）截取條帶截段，吹去表面粉體，精密稱定各條帶截段的質量m；

 

2）將固體石蠟熔化后將條帶截段置于熔化的石蠟中，并迅速取出，晾涼使石蠟緊密包裹在條帶截段表面，重復幾次，以確保石蠟能夠將條帶截段密封包裹，并精密稱定包裹物的總質量M；

 

3）將包裹物置于盛有一定體積的相對密度較小的極性溶劑（如甲醇、乙腈等）的量桶中，記錄放置前的體積V1和放置后的體積V2。則條帶密度計算公式如下。但筆者當時使用該法測定時的樣本量較少，引入的誤差相對較大。

 

采用全自動包裹密度測定分析儀（圖3）測定干法制粒條帶的密度-此法高度準確、重現性好，條帶可以多次重復測定，對樣品不存在破壞性，可以快速測定規則或不規則形狀或尺寸的物體的包裹體積，從而測定出物體的密度。具體步驟如下：將具有高流動性、包裹性細小剛性球體置于圓柱形樣品池中，設定壓縮力，開始測定后設備逐漸壓縮樣品池中的球體（球體輕輕固結）直至壓力達到設定值，記錄位移S1；將稱重后的條帶與小球體一起加入樣品池中，細小球體能夠將帶狀物完全覆蓋，開始測定，直至壓力達到之前的設定值，記錄位移S2；樣品體積V=S*（S1-S2），其中S為圓柱形樣品池的橫截面積。從而測定出條帶的密度。

2.3孔隙率

Michael G. Herting和Peter Kleinebudde曾經測定過孔隙率去表征干法制粒，公式如下：

其中dr為輥輪直徑（cm）；Wr為輥輪寬度（cm）；Vr為輥速（rpm）；g為輥輪間距（cm）；t為時間（min）；εribbon為條帶孔隙率（%）；mgran為顆粒的質量（g）；ρt為混合物的顆粒密度（g/cm3）。

Morten Alles?等人采用激光法和油浸法兩種方法測定了干法制粒條帶的孔隙率。激光法測定孔隙率：該法使用了兩個激光位移傳感器，能夠測定激光傳感器到條帶的頂部和底部的距離。兩個激光傳感器之間的距離（U）是已知的，因此可以計算測量點處條帶厚度。圖4顯示了與測量厚度有關的距離參數。激光測定樣品的厚度（T）見下面公式：